類器官技術(shù)在眼部研究領(lǐng)域又添力作!由Hans Clevers領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日成功衍生出全球首例人類結(jié)膜類器官，相關(guān)研究刊發(fā)在《Cell Stem Cell》(影響因子IF=23.90)期刊上。這項(xiàng)最新研究，有望提升眼部疾病診療新策略，為相關(guān)藥物篩選、器官移植提供可靠的科學(xué)依據(jù)。類器官模型正在成為引領(lǐng)再生醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的“風(fēng)向標(biāo)”。
提起“結(jié)膜”大家一定不陌生，結(jié)膜炎、結(jié)膜干燥癥等都是常見(jiàn)的結(jié)膜疾病，與一層覆蓋在眼瞼后面和眼球表面的透明粘膜——結(jié)膜不無(wú)關(guān)系。
一些疾病甚至?xí)绊懙浇Y(jié)膜，比如干眼癥、癌癥、過(guò)敏和感染等。嚴(yán)重情況下，結(jié)膜組織的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致失明。
但迄今為止，尚未開(kāi)發(fā)出較好的人類結(jié)膜模型，不僅限制了對(duì)結(jié)膜功能的深入研究，而且限制了影響結(jié)膜疾病的治療選擇。
近日，Hans Clevers 教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Stem Cell》發(fā)表了最新研究結(jié)果[1]，他們開(kāi)發(fā)了首個(gè)可以模擬人類結(jié)膜功能的類器官模型，并發(fā)現(xiàn)結(jié)膜中的一種新型細(xì)胞類型——簇狀細(xì)胞(tuft cells)。簇狀細(xì)胞在過(guò)敏樣條件下更加富集，因此可能在眼睛對(duì)過(guò)敏的反應(yīng)中發(fā)揮作用。
這個(gè)新開(kāi)發(fā)的結(jié)膜類器官模型，打開(kāi)了研究影響結(jié)膜疾病的新世界的大門，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，甚至有望成為眼部灼燒、眼癌甚至遺傳性失明患者的器官移植替代。此外，該模型還可用于影響結(jié)膜的多種疾病的藥物測(cè)試。
01
首個(gè)人類結(jié)膜類器官
豐富藥物篩選、器官移植新選擇
正常情況下，結(jié)膜組織的厚度在0.2mm左右，可別小看這層薄薄的膜，它可是保護(hù)眼球，防止外來(lái)物質(zhì)進(jìn)入眼睛的重要屏障。
結(jié)膜保護(hù)眼球、分泌淚液、協(xié)助淚液循環(huán)、免疫保護(hù)等作用，成為“眼睛”不可或缺的部分。
為了深入了解人類結(jié)膜的組成和功能，需要在以往動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上突破。近日，由Hans Clevers教授主導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)，成功開(kāi)發(fā)出第一個(gè)人類結(jié)膜類器官模型，為研究結(jié)膜功能提供了良好的體外模型。
覆蓋眼睛的結(jié)膜上皮包含兩種主要細(xì)胞類型：產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞和分泌液體的角質(zhì)形成細(xì)胞，其頂端表面呈遞蛋白。在這里，研究人員描述了代表小鼠和人類結(jié)膜的長(zhǎng)期擴(kuò)展類器官和氣液界面。
△ 本研究的圖形摘要。
他們使用來(lái)自人類結(jié)膜的細(xì)胞，在培養(yǎng)皿中生成具有3D微型結(jié)構(gòu)的組織，利用這個(gè)具有人類結(jié)膜功能的類器官模型，研究團(tuán)隊(duì)想進(jìn)一步揭示結(jié)膜是如何參與眼淚的產(chǎn)生。
該項(xiàng)目的首席研究員Marie Bannier-hélaout解釋說(shuō):“一旦我們有了這些功能性的類器官，我們就想知道結(jié)膜是如何參與眼淚的產(chǎn)生的。”他們發(fā)現(xiàn)了結(jié)膜產(chǎn)生抗菌肽，因此在多種方式下促進(jìn)淚液的產(chǎn)生，而不僅僅是通過(guò)制造粘液。
△ 在類似過(guò)敏的情況下，產(chǎn)生粘液的細(xì)胞數(shù)量會(huì)增加(圖片來(lái)源：Hubrecht Institute)。
研究人員隨后改變了裝有微型結(jié)膜的培養(yǎng)皿中的條件，以模擬過(guò)敏反應(yīng)。“類器官開(kāi)始產(chǎn)生完全不同的眼淚：有更多的粘液，但也有更多的抗菌成分，”Bannier-hélaout說(shuō)。
在這些條件下，他們還在類器官中發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞類型——簇狀細(xì)胞。Bannier-hélaout表示，“在其他組織中也發(fā)現(xiàn)了類似的細(xì)胞，但在人類結(jié)膜中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。”該研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏樣條件下，簇狀細(xì)胞會(huì)變得更加豐富，這表明它們?cè)谘劬?duì)過(guò)敏的反應(yīng)中發(fā)揮作用。
△ 簇細(xì)胞用特殊標(biāo)記advi llin(AVIL)可視化。
該研究還發(fā)現(xiàn)，人類結(jié)膜類器官可以被單純皰疹病毒1型(HSV1)、人腺病毒8型(hAdV8)和新冠病毒(SARS-CoV-2)感染。HSV1的感染可以被阿昔洛韋(抗HSV藥物)逆轉(zhuǎn)，而缺乏批準(zhǔn)藥物治療的hAdV8感染可以被西多福韋(抗巨細(xì)胞病毒藥物)抑制。這表明人類結(jié)膜類器官可用于影響結(jié)膜的疾病的藥物研究和篩選。
研究顯示，人類結(jié)膜類器官還可以被移植到機(jī)械損傷的免疫缺陷小鼠結(jié)膜上，研究團(tuán)隊(duì)目前正在兔子上進(jìn)行進(jìn)一步臨床前驗(yàn)證。
△ 人類結(jié)膜類器官可以移植和設(shè)計(jì)用于人類移植。
綜上所述，首個(gè)人類結(jié)膜類器官的成功培養(yǎng)是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)步，為研究影響結(jié)膜的疾病打開(kāi)了新世界的大門。長(zhǎng)期而言，新模型的誕生有望為眼部灼燒、眼癌甚至遺傳病患者制造替代結(jié)膜，推進(jìn)相關(guān)疾病藥物篩選，為未來(lái)結(jié)膜組織的再生醫(yī)學(xué)提供了深入研究的科學(xué)依據(jù)。這不僅對(duì)醫(yī)學(xué)和科研領(lǐng)域有著深遠(yuǎn)影響，也預(yù)示著未來(lái)在眼科疾病治療和預(yù)防上的新希望。
02
日新月異的類器官技術(shù)
為人類眼部疾病研究打開(kāi)新大門
類器官技術(shù)的發(fā)展為眼部疾病預(yù)防與治療提供了前所未有的新機(jī)遇。
通過(guò)培養(yǎng)人類結(jié)膜類器官，科學(xué)家能夠更好地模擬眼部疾病，研究其發(fā)病機(jī)制，從而開(kāi)發(fā)出新的治療方法。類器官還可以用于藥物篩選，加快新藥研發(fā)的過(guò)程。此外，基于患者自身細(xì)胞的類器官也將在診斷和治療罕見(jiàn)眼部疾病方面提供個(gè)性化醫(yī)療的可能。
類器官已經(jīng)在“人工淚腺”“人工角膜”等領(lǐng)域展露出獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)：
世界首例人工淚腺
成年后的淚腺，很難有再生能力，因此淚腺一旦出了問(wèn)題便是很難根治的。
隨著iPSC技術(shù)和再生醫(yī)療的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)衍生淚腺類器官，再續(xù)淚腺功能成為可能。
△ 科學(xué)家利用iPS生成淚腺的起源細(xì)胞，經(jīng)過(guò)特殊的培養(yǎng)獲得了在形態(tài)、免疫標(biāo)記特征和基因表達(dá)都更接近于人類的三維淚腺組織類器官。[2]
研究人員識(shí)別出了具有淚腺原基特征的細(xì)胞，當(dāng)通過(guò)細(xì)胞分選分離并在特定條件下生長(zhǎng)時(shí)，細(xì)胞形成具有導(dǎo)管和腺泡的三維淚腺樣組織器官。
該項(xiàng)研究取得的進(jìn)展為未來(lái)淚腺發(fā)育的研究帶來(lái)了新希望，一旦開(kāi)發(fā)出適當(dāng)?shù)氖中g(shù)移植程序，就可以用于未來(lái)的再生療法，用來(lái)治療淚腺性疾病如干眼癥等。
不僅如此，iPS干細(xì)胞的研究還有助于揭示淚腺性疾病的生物學(xué)特征，對(duì)淚腺相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)，疾病病理研究等都有切實(shí)好處。
全球首例人類iPS角膜移植臨床試驗(yàn)
2019年，日本厚生勞動(dòng)省的專家委員會(huì)通過(guò)了日本大阪大學(xué)關(guān)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)來(lái)源角膜細(xì)胞移植的臨床研究申請(qǐng)。這是全球首次批準(zhǔn)的iPS角膜移植手術(shù)臨床試驗(yàn)。
由大阪大學(xué)眼科教授西田幸二教授及其科研團(tuán)隊(duì)對(duì)iPS細(xì)胞培育出的眼角膜組織，移植到一名40多歲患有重度“角膜上皮干細(xì)胞衰竭癥”的女性的左眼上，手術(shù)后，該女性患者重見(jiàn)光明，沒(méi)有出現(xiàn)排斥反應(yīng)。
這項(xiàng)試驗(yàn)在前期的動(dòng)物研究中顯示，移植后的角膜片層成功修復(fù)了視力。并且研究人員預(yù)計(jì)移植的細(xì)胞片層會(huì)繼續(xù)制造出更多的角膜細(xì)胞，從而有助于恢復(fù)患者視力。
△ 大阪大學(xué)教授提供的照片顯示了iPS細(xì)胞產(chǎn)生的片狀角膜組織，這些組織將在新批準(zhǔn)的臨床研究中移植到患者體內(nèi)。(來(lái)源：共同社)
此外，哈佛大學(xué)的研究人員也發(fā)現(xiàn)了一種角膜移植新方法——他們?cè)隗w外通過(guò)人羊膜來(lái)源干細(xì)胞來(lái)培養(yǎng)角膜上皮細(xì)胞(CALEC)。經(jīng)過(guò)I期臨床試驗(yàn)，4名患者的視力得到恢復(fù)。該研究[3]的成功有望為角膜疾病患者的治療提供新的手段，為更多眼疾患者帶去“光明”和希望。
△ CALEC移植物的制造和移植的整個(gè)過(guò)程總結(jié)。
類器官技術(shù)的不斷成熟與臨床前試驗(yàn)的開(kāi)展，為人類深入探究再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，提升疾病預(yù)防和治療新策略提供了良好的研究場(chǎng)所。更為重要的是，類器官技術(shù)為眼部組織的再生醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了“光明”前景，成為治療嚴(yán)重眼病的新途徑。
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“科技是第一生產(chǎn)力”，類器官技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的未來(lái)展望是光明的。正如科幻世界中的構(gòu)想，這項(xiàng)技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)人體器官的再生和修復(fù)，為病患帶來(lái)新的生機(jī)。隨著一系列人體組織和器官被成功在體外衍生而成，甚至得以器官移植，臨床前應(yīng)用。我們有理由相信，隨著類器官技術(shù)的不斷突破，將在未來(lái)實(shí)現(xiàn)更多科幻般的醫(yī)學(xué)奇跡，為人類健康事業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Marie Bannier-Hélaouet,Jeroen Korving,Hans Clevers,et,al. Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease,Cell Stem Cell,January 11, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.008
[2] Hayashi, R., Okubo, T., Kudo, Y. et al. Generation of 3D lacrimal gland organoids from human pluripotent stem cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04613-4
[3] Ula V. Jurkunas et al. ,Cultivated autologous limbal epithelial cell (CALEC) transplantation: Development of manufacturing process and clinical evaluation of feasibility and safety.Sci. Adv.9,eadg 6470(2023). DOI:10.1126/sciadv.adg6470
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