【背景介紹】
經(jīng)顱直流電技術(shù) (tDCS) 在成人中是一種安全、可耐受且可接受的技術(shù)。它通過直接的低振幅電流來增強(qiáng)或抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，誘發(fā)神經(jīng)可塑性變化。
目前，tDCS在治療抑郁癥等情緒障礙、帕金森病的記憶缺陷和運(yùn)動(dòng)控制，阿爾茨海默病和癡呆癥的記憶力下降、注意力缺陷障礙/多動(dòng)障礙(ADHD)，中風(fēng)康復(fù)等方面，已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。
隨著研究的深入，tDCS在成年人使用的領(lǐng)域越來越多。漸漸的，人們開始關(guān)注tDCS在兒童及青少年中應(yīng)用的可能性。
目前，tDCS在兒童及青少年中，主要用于癲癇、自閉癥、閱讀障礙、多動(dòng)癥和其他精神疾病(如抑郁癥和精神分裂癥)中的康復(fù)治療，相關(guān)臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了其安全性和有效性。盡管證據(jù)越來越多，但是tDCS應(yīng)用于兒童和青少年，在短期安全性、長期安全性、耐受性方面的系統(tǒng)研究不足，這也是目前該領(lǐng)域的主要研究方向之一。
【研究進(jìn)展】
來自加拿大卡爾頓大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系、安大略省東部兒童醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室、渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的專家團(tuán)隊(duì)，通過對(duì)682項(xiàng)tDCS關(guān)于兒童和青少年的相關(guān)研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)于其在短期安全性、長期安全性、耐受性方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并給出了具體操作建議。該成果發(fā)表在2021年11月出版的《brain scineces》(腦科學(xué)研究)上。
【納入和排除標(biāo)準(zhǔn)】
對(duì)于入選的論文，研究團(tuán)隊(duì)制定了嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，必須是：
1、英文手稿;
2、研究對(duì)象必須是18 歲以下兒童和青少年;
3、論文中必須有專門對(duì)tDCS在兒童或青少年使用中，安全和耐受性的實(shí)證研究;
4、必須有完整數(shù)據(jù)和副作用報(bào)告;
5、必須有神經(jīng)影像結(jié)果作為輔證。
排除標(biāo)準(zhǔn)：
1、純計(jì)算/模擬研究;
2、未涉及安全性和耐受性的研究;
3、使用 rTMS 作為同步治療的研究。
為了確保分析結(jié)果的客觀、公證，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)入選的論文制定了進(jìn)一步的篩選標(biāo)準(zhǔn)：
1、論文質(zhì)量必須過硬，審查作者、實(shí)驗(yàn)室/大學(xué)、聯(lián)系信息、出版日期、期刊影響力(一年和五年影響因子);
2、試驗(yàn)對(duì)象構(gòu)成是否合理，包括參與者的年齡、人數(shù)、男女比例、以及典型問題表現(xiàn);
3、試驗(yàn)方法是否科學(xué)、試驗(yàn)流程是否嚴(yán)謹(jǐn)，即看試驗(yàn)是采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、使用認(rèn)知和心理測試/問卷評(píng)估、使用成像技術(shù)驗(yàn)證結(jié)論、檢查副作用的方法、是否安排了其他試驗(yàn)任務(wù);
4、tDCS 方案評(píng)估，包括電流強(qiáng)度、假刺激與真刺激方法、干預(yù)持續(xù)時(shí)間、干預(yù)次數(shù)、電極位置、電極尺寸、電流密度、鹽水含量、使用的 tDCS 設(shè)備具體參數(shù);
5、安全性評(píng)估方法，主要審核神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果、生理變化、任務(wù)表現(xiàn)、副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度;
6、耐受性，根據(jù)問題發(fā)生率和AE(不良事件)描述得出的結(jié)果;
7、可接受性，根據(jù)試驗(yàn)完成率，以及中途退出的原因描述得出的結(jié)果;
8、申報(bào)情況，是否經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理機(jī)構(gòu)審查批準(zhǔn);
9、結(jié)論可靠性，回溯作者結(jié)論與上述研究對(duì)象、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)方案等是否具備因果關(guān)系。
【結(jié)果分析】
干預(yù)方案
2011年的一篇關(guān)于tDCS治療兒童精神分裂癥的報(bào)告，首次對(duì)干預(yù)方案的安全性進(jìn)行了評(píng)估。因此，tDCS在兒童和青少年中安全性的研究，已經(jīng)持續(xù)了10年(截至論文發(fā)表)。
經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，在試驗(yàn)中對(duì)方案安全性進(jìn)行專門評(píng)估的案例已經(jīng)超過1000個(gè)。論文中，研究團(tuán)隊(duì)選取了7個(gè)比較有代表性的試驗(yàn)進(jìn)行說明。7項(xiàng)試驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、共有156名兒童，接受了864次tDCS干預(yù)，電流強(qiáng)度為 0.5–2mA。試驗(yàn)對(duì)象年齡為6~17歲，研究期間，每位試驗(yàn)對(duì)象的平均干預(yù)總時(shí)長為10.75小時(shí)。
部分入選試驗(yàn)
早期，干預(yù)方案電流強(qiáng)度為0.5-2mA，單次干預(yù)時(shí)間為10-20分鐘，總干預(yù)次數(shù)在20次以內(nèi);近些年來的干預(yù)方案，電流強(qiáng)度為0.5-2mA，單次干預(yù)時(shí)間為10-30分鐘，最長干預(yù)時(shí)間為6個(gè)月。所有干預(yù)方案都沒有出現(xiàn)安全性方面的問題。
電極和導(dǎo)電材料
電極和導(dǎo)電材料，是tDCS設(shè)備重要的組成部分。早期的試驗(yàn)中，只有58.3%使用了生理鹽水，其他則選擇了普通水其他材料。因?yàn)樗泻薪饘匐s志較多，往往會(huì)引起佩戴者產(chǎn)生不適(如刺痛感)，但癥狀輕微。
tDCS電極、導(dǎo)電材料、及同時(shí)服用藥物的部分研究
2019年，國際腦刺激會(huì)議的最新建議，使用注射器將生理鹽水均勻的涂抹到每個(gè)電極上，以便控制每個(gè)受試者的特定生理鹽水使用量，而不是浸泡整個(gè)電極。
tDCS與藥物共用的安全性評(píng)估
以往的研究認(rèn)為，藥物可能會(huì)影響大腦皮質(zhì)興奮性，但目前的研究中，都沒有報(bào)告禁忌癥。其他研究對(duì)藥物使用做出了一般性的“全或無”聲明，就是要么沒有藥物治療，要么在使用tDCS期間正常用藥。在tDCS使用的相關(guān)指南里，也推薦像往常一樣繼續(xù)用藥。建議使用tDCS期間，記錄用藥情況。
神經(jīng)影像學(xué)檢查
本研究中，所有納入的試驗(yàn)，都使用神經(jīng)影像學(xué)來評(píng)估安全性或通過降低風(fēng)險(xiǎn)來促進(jìn)安全性。幾種神經(jīng)影像學(xué)方法已被用于評(píng)估 tDCS在兒童中的安全性，包括腦電圖 (EEG)、磁共振成像 (MRI)、經(jīng)顱磁刺激 (TMS)、事件相關(guān)電位 (ERP)、心電圖 (EKG)、肌電圖(EMG)和眼電圖 (EOG)。
1、腦電圖(EEG)
tDCS降低了除alpha以外的所有頻段的功率，并且沒有任何病理性改變的結(jié)果。
2、核磁共振(MRI)
在收錄的試驗(yàn)中，共有42%的研究使用MRI來評(píng)估/優(yōu)化安全性，未發(fā)現(xiàn)對(duì)任何神經(jīng)功能惡化的改變。
3、經(jīng)顱磁檢測(TMS)
TMS經(jīng)常與MRI一起使用，TMS能提供精確的干預(yù)區(qū)域，通過測量運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位 (MEP，是測量皮質(zhì)脊髓興奮性的重要指標(biāo))降低風(fēng)險(xiǎn)，從而優(yōu)化了 tDCS 的安全性。共有33%的研究測量了MEP，沒有病理改變的報(bào)道。
4、ERP、心電圖、肌電圖和眼電圖
所用的研究均提示，在tDCS治療期間，通過腦電圖、心電圖、MRI檢測，試驗(yàn)對(duì)象的呼吸、血壓或心率均無顯著變化。
安全和精神/認(rèn)知
共有58.3%的研究提供了 tDCS 干預(yù)前后心理、神經(jīng)或神經(jīng)認(rèn)知測評(píng)結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)副作用。在一些更專業(yè)的測量中，使用了加州語言學(xué)習(xí)測試 (CVLT)、韋氏記憶量表、臨床評(píng)級(jí)(陽性癥狀的癥狀評(píng)估[SAPS])、兒童簡明精神病評(píng)級(jí)量表、簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 、社交互動(dòng)和言語活動(dòng)，患者整體改善印象;智力的象征測試;自閉癥行為檢查表 (ABC) 、自閉癥治療評(píng)估檢查表 (ATEC) 、噪聲間隙 (GIN) 試等?？偟膩碚f，上述測量均未發(fā)現(xiàn)語言流暢性、言語、記憶、精神狀態(tài)或行為有任何副作用。
不良事件(AE)
兒童最常見的不良反應(yīng)是刺痛、瘙癢等，這與電極佩戴方式不規(guī)范、導(dǎo)電介質(zhì)中含有雜質(zhì)有關(guān)。兒童不良反應(yīng)和成人基本一致。另外，所有不適都會(huì)隨著干預(yù)的停止而自然消退。
可接受性和中斷情況
共有75%的研究統(tǒng)計(jì)了試驗(yàn)中測試者中斷的記錄，其中只有一名受試者因不適中斷了研究，其余均是父母導(dǎo)致。中斷原因包括療程時(shí)間(部分試驗(yàn)需要持續(xù)3-6個(gè)月)、與藥物相比的療效(大部分tDCS干預(yù)都不像服藥能立刻見效)、設(shè)備操作問題(部分父母不會(huì)為患兒佩戴電極、或不會(huì)調(diào)試設(shè)備)等。
【研究結(jié)論】
通過提供評(píng)估兒童 tDCS 安全性和耐受性的研究，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為tDCS是一項(xiàng)安全的技術(shù)(即沒有任何嚴(yán)重的不良事件，也沒有神經(jīng)/心理損傷)，可以作為臨床干預(yù)手段。
總體而言，對(duì)于5-18 歲的兒童、青少年，采用0.5-2 mA，每次10-20分鐘干預(yù)方案，安全性證據(jù)非常有力且一致。雖然近年來經(jīng)常采用30分鐘的tDCS干預(yù)時(shí)間，但是保守起見，目前建議先采用20分鐘的tDCS干預(yù)時(shí)間，再根據(jù)效果進(jìn)行調(diào)整。
另外，成人 tDCS 研究現(xiàn)已將安全限制提高到最多 40 分鐘，電流也從2毫安提升到4 毫安。因此，未來兒科tDCS使用中，干預(yù)時(shí)間延長到40 分鐘也是有可能的。
另外，在耐受性和療效之間，研究團(tuán)隊(duì)給出了4周內(nèi)，至少進(jìn)行10次干預(yù)的建議，這樣才能保證基本效果。
最后，研究團(tuán)隊(duì)指出，在審查了跨越10年的所有研究后tDCS的副作用始終只有輕微的瘙癢、刺痛、灼痛或疼痛感，但皮膚瘙癢、刺痛、灼痛或疼痛等感覺之間的區(qū)別，并沒有明確定義，且所有回答均來自試驗(yàn)對(duì)象的自我感覺描述，容易產(chǎn)生偏差。而神經(jīng)影像學(xué)檢查并沒有發(fā)現(xiàn)任何病理性變化、專業(yè)量表測評(píng)也未發(fā)現(xiàn)任何不良改變。因此，今后的檢查中，應(yīng)將神經(jīng)影像學(xué)檢查作為安全性判斷依據(jù)，而不是個(gè)人的感受。
【意見建議】
論文結(jié)尾，研究團(tuán)隊(duì)指出：來自四大洲10個(gè)國家的近 100 位作者的參與表明，tDCS在兒童和青少年中使用的安全性受到全球關(guān)注。在國際上，tDCS被認(rèn)為是安全和高度耐受的，只有少數(shù)兒童有輕微的不適，沒有嚴(yán)重的不良事件。 tDCS也很受歡迎，幾乎所有登記的受試者都完成了各自的測試。因此，根據(jù)目前的情況，tDCS可以進(jìn)行更為廣泛的臨床研究，拓展更廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域。
【參考文獻(xiàn)】
Buchanan D M, Bogdanowicz T, Khanna N, et al. Systematic review on the safety and tolerability of transcranial direct current stimulation in children and adolescents[J]. Brain sciences, 2021, 11(2): 212.
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